明珠出生於天聰九年十月初十（1635年11月19日）。“初任云麾使，二任郎中，三任内务府总管”，“掌内务政令，供御诸职，靡所不综”。康熙五年（1666年），任内弘文院学士，参与国政。康熙七年（1668年）授刑部尚书，奉命和工部尚书马尔赛调查淮扬地区水患，查明清口是淮河、黄河汇合处。康熙九年，改任都察院左都御史。康熙十年二月，充经筵讲官。
康熙十一年，迁兵部尚书。主张撤除三藩，大学士索额图等人主张处死倡议撤藩的人，康熙帝拒绝。十四年，调吏部尚书。十六年，授武英殿大学士，累加太子太师。他官居内阁十三年，“掌仪天下之政”，在议撤三藩，抗御外敌等重大事件中，起了积极作用。
康熙十七年（1678年）到二十七年（1688年）間，約十幾年的時間，是明珠權勢最為強盛的階段。當時三藩之亂平定，戰爭逐漸平息，明珠擔任滿洲的首相，與漢人的首相杜定德等一同努力，致力於推動國家的發展，因此受到皇帝的寵愛。曾經皇帝賜予他一本寫有「朕萬歲餘暇，留心經史，時取古人墨跡臨摹，雖好慕不衰，然未窺其堂奧，歲月既深，偶成卷軸。卿等佐理勤勞，朝夕問對。因思古之君臣，美惡皆可相勸，故以平日所書者賜卿，方將勉所未逮，非謂書法已工也。」的親筆書信，表達對他的欣賞和期望。
康熙二十三年，學道考試結果公布後，前來晉升學道的人都會事先商討價碼，當九卿選擇時，必須遵從明珠的風格，任意安排職位，這樣一來學道考試也充斥了賄賂，士風和教育墮落了下來。明珠的貪婪之事康熙皇帝並不是不知道，曾經對他說過：「身為官員要清廉，成為龍的很少。你擁有全才，不易得到，只要稍加研讀『性理一書』，就會發現自己的不足之處。雖然不能完全依據此書行事，也應該努力去研究，理解其中的道理。」因為明珠貪婪無度，所以才用「言於成龍」來激勵他。但明珠最終並未覺悟，不久之後，言官郭淳彈劾他，結果被罷免大學士職務。
雖然明珠被賄賂所罷免，但他在位時對下屬非常嚴厲，所以在他掌握政權的時候，家奴們都不敢做出欺詐行為。他的做法是廣泛分配土地財產，讓家奴們各自負責，慷慨地給予獎賞，使每個人都能自給自足，同時嚴禁他們干涉外務。此外，他還設立一個主家長，負責家務事，如果家奴有不法行為，允許主家長處罰，即使能逃脫一命，也會被驅逐，其他人也不敢容忍留下，認為「在明府底下都不能留，更何況其他地方呢？」因此他的屬下都恪守法紀，嚴謹守法。
明珠表面上为人谦和，但他利用康熙帝對他的宠信，独揽朝政，贪财纳贿，卖官鬻爵，與索額圖“權勢相侔，互相仇軋”；康熙二十六年冬（1687年），直隶巡抚小于成龍向康熙密奏：“官已被明珠、余国柱卖完。”康熙帝问高士奇：“为什么没有人參劾？”高士奇回答：“人谁不怕死？”[1]康熙二十七年，郭琇弹劾明珠、余国柱“植党类以树私，窃威福以惑众”，被參劾罢政不久，又以功復原级，繼續担任内大臣二十年，然不复被康熙帝所信任重用。
康熙四十七年（1708年）四月十五日，病逝北京。康熙帝派皇三子胤祉前往祭奠。
明珠有三子：长子纳兰性德為清代著名词人。次子纳兰揆叙，三子纳兰揆方。明珠曾幫助納蘭性德的朋友顧貞觀，力救吳兆騫。